张芷溪出生于西北一座普通的小城里。高考那年张芷溪以理科总分532的成绩考入了西南民大学习英文专业。在王小丫主持的“《开心辞典》――暑期特别节目”中因为其得体的言谈举止、深厚的知识底蕴而被评为“才貌双全女大学生”。大学毕业后，张芷溪只身来到了北京，跟电影学院名师学习编剧的专业知识，张芷溪报考了张巍的研究生并且在100多名报考者中进入了前三名的复试，但在复试的当天张芷溪却收到了表演系录取的通知，原来张芷溪之前也同时报考了表演系MFA硕士，并且优先录取到了表演学院。张芷溪误打误撞学习了表演专业，并成为了一名专业的演员。

2012年在电视剧《活佛济公3》中饰演《天鹅梦》单元女主角仇天鹅。4月，参与拍摄由上海星酷影视打造的作品《万水千山风雨情》，剧中饰演角色高绫音、高绫韵一对双胞胎姐妹，命运却大相径庭；9月23日，主演电视剧《下一个奇迹》在美国杀青，张芷溪在剧中出演女一号梁晨一角。2013年主演电视剧《精忠岳飞》，饰演岳飞之女岳安娘，电视剧由唐季礼监制、鞠觉亮执导，黄晓明、林心如、罗嘉良、吴秀波、刘诗诗、于荣光、邵兵等主演。主演《对不起爱上你》中饰演郝姐一角。2014年在电视剧《月供》，出演女一号苏小亚。参与拍摄电视剧《茧镇奇缘》，片中饰演黄梦清、孟卓瑶两个角色，电视剧由李少红执导，改编自热门小说《塔罗女神探之茧镇奇案》。同年主演由桐华监制并策划的电视剧《抓住彩虹的男人》。7月主演了于正制作的古装电视剧《美人制造》，饰演金玉一角。8月5日主演电视剧《五鼠闹东京》开机，饰演白玉堂女友金亚兰，与陈晓上演一对生死恋人。2015年4月13日，电视剧《寂寞空庭春欲晚》正式开机，饰演与琳琅一同入宫的好姐妹画珠。8月20日，电视剧《雪白血红》正式开机，芷溪饰演女一号苏莎，首次挑战女特工角色。