1989年，吕颂贤毕业于香港演艺学院，同年签约经理人陈自强，拍摄了电影处女作《拳王》，获得香港金像奖最佳新人奖的提名。1990年，经陈自强推荐签约香港亚洲电视，出演的第一部电视剧为《中华英雄》；同年，在《大提琴与点三八》中饰演一个保护千金小姐的警察。1991年9月，与陈庭威主演香港ATV电视剧《胜者为王》。

1994年，吕颂贤与亚洲电视解约，签约香港无线电视。1996年，出演李添胜监制的武侠剧《笑傲江湖》，饰演男一号令狐冲，是他的代表作品。1998年参演警匪片《离岛特警》，入围TVB万千星辉颁奖典礼我最喜爱男主角，与搭档宣萱一同入围我最喜爱拍档。

2000年，吕颂贤与香港无线卫视解约。2001年，参演亚洲卫视投资的，钟镇涛、陶大宇、杨恭如主演的医疗电视剧《侠骨仁心》，饰演江浩然一角。

2003年，客串陈晓东、徐熙媛主演的古装剧《倩女幽魂》；在魔幻古装剧《三剑奇缘》中饰演反派角色殷不凡。2004年，主演电影《道中道》。

2007年8月，与秦岚合作电视剧《绣娘兰馨》；与谢君豪主演谍战电视剧《狐步谍影》；7月22日参加吉林卫视综艺节目《超级乐八点》。

2008年，在电视剧《红海棠》中出演律师林冬云。

2010年7月，出演香港亚洲电视时装警匪《法网群英》，饰演徘徊于正邪边缘的卧底警察杨伟森；9月，参演保剑锋主演电视剧《再见艳阳天》饰演韦振邦；同年，吕颂贤监制并主演话剧《现代猛士录》，并为该舞台剧录制主题曲“猛士说”；2011年1月在上海戏剧学院首演，一连演了二十三场。

2012年3月参加东方卫视明星舞蹈竞技类节目《舞林大会》，在表演过程中因一系列高难度动作不幸受伤；11月，与贾乃亮主演电视剧《我的失忆女友》；12月参加安徽卫视“国剧盛典”，与吴启华、焦恩俊同台表演。

2013年出演电视剧《爱情悠悠药草香》。